Болезнь Тея-Сакса

Классификация и симптомы

Болезнь Тея-Сакса классифицируется по разным формам, в зависимости от времени возникновения неврологических симптомов. Форма заболевания отображает вариант мутации.

Исследования заболевания, проводившиеся в конце ХХ века, показали, что болезнь Тея-Сакса обусловлена ​​мутациями гена HEXA, который находится на 15 хромосоме. На сегодняшний день уже выявлено большое количество мутаций HEXA, а новые исследования дают информацию о новых мутациях. Эти мутации очень часто встречаются в нескольких популяциях.

Количество носителей среди франко-канадцев (обитающих на юго-востоке провинции Квебек) почти такое же, как среди евреев-ашкенази.

Однако мутации, вызывающие болезнь среди этих этнических групп – разные. Многие представители этнической группы каджуны (ныне живущие на территории южной Луизианы) являются носителями таких же мутаций, которые наиболее распространены среди евреев-ашкенази. Как уже было сказано, эти мутации очень редки и не встречаются посреди генетически изолированных популяций. То есть болезнь может возникнуть только от наследования двух независимых мутаций в гене HEXA.

Детская форма болезни Тея-Сакса

В первые шесть месяцев после рождения дети развиваются нормально. Но, после того как нервные клетки накапливают ганглиозиды и, таким образом, растягиваются, наблюдается непрерывное ухудшение умственных и физических способностей больного.

Ребенок становится слепым, глухим, и не может глотать. Мышцы начинают атрофироваться, в результате чего наступает паралич. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.

Подростковая форма болезни Тея-Сакса

Эта форма заболевания встречается очень редко и обычно проявляет себя у детей в возрасте от 2 до 10 лет. В них развиваются когнитивно-моторные проблемы, проблемы с речью (дизартрия), глотание (дисфагия), шаткость походки (атаксия), возникает спастичность. Пациенты с подростковой формой болезни Тея-Сакса обычно умирают в возрасте от 5 до 15 лет.

Взрослая форма болезни Тея-Сакса (англ. LOTS)

Редкая форма расстройства, известная как взрослая форма болезни Тея Сакса или поздняя форма болезни Тея Сакса (LOTS), возникает у пациентов в возрасте от 20 до 30 лет. LOTS часто неправильно диагностируется, и, как правило, не имеет летального исхода. Она характеризуется нарушением походки и прогрессирующим ухудшением неврологических функций. Симптомами этой формы, возникающей в подростковом или раннем взрослом возрасте, являются: проблемы с речью и глотением, шаткость походки, спастичность, снижение когнитивных навыков, возникновение психических заболеваний, в частности шизофрении в виде психоза.

Еще до 1970-х и 80-х годов, когда стала известна молекулярная природа заболевания, взрослую и подростковую формы почти никогда не рассматривали как формы болезни Тея-Сакса. Болезнь, возникавшая в подростковом или взрослом возрасте, часто диагностировали, как другие неврологические расстройства, например как атаксия Фридрейха. Больные во взрослом возрасте, часто передвигаются с помощью инвалидного кресла, однако многие живут почти полноценной жизнью. Лишь в том случае, если приспособятся к физическим и психическим осложнениям (которые можно контролировать с помощью медицинских препаратов).

Патофизиология

Болезнь Тея-Сакса возникает вследствие недостаточной активности фермента гексозоаминидазы А, который катализирует биодеградацию определенного класса жирных кислот известных как ганглиозиды.

Гексозаминидаза А является жизненно необходимым гидролитическим ферментом, который находится в лизосомах и разрушает липиды. Когда гексозоаминидаза А перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в головном мозге и препятствуют нормальным биологическим процессам.

Ганглиозиды производятся и биодеградируют быстро, в самом начале жизни, в то время как развивается мозг. Пациенты и носители болезни Тея-Сакса могут быть определены путем сдачи относительно простого биохимического анализа крови, определяющего активность гексозаминидазы А.

Для гидролиза GM2-ганглиозид необходимы три белка. Два из них – субъединицы гексозоаминидазы А, а третья – небольшой гликолипидный транспортный белок, GM2 белок-активатор (GM2A), который выступает в качестве субстрата для конкретного кофактора фермента.

Дефицит любого из этих белков приводит к накоплению ганглиозида, главным образом в лизосомах нервных клеток. Большинство мутаций при этой болезни, как считают учёные, не влияет на функциональные элементы белка. Вместо этого они вызывают неправильное накопление или хранение фермента, в связи с чем внутриклеточная транспортировка становится невозможной.

Диагностика

Совершенствование разработанных методов тестирования позволило невропатологам гораздо точнее диагностировать болезнь Тея-Сакса и другие неврологические заболевания. Однако иногда болезнь Тея-Сакса диагностируется неправильно, потому что врачи не уверены в том, это разновидность генетического заболевания, характерного для евреев ашкенази.

Пациенты с данным заболеванием имеют “вишневое” пятно макулы, которое легко обнаружить врачу с помощью офтальмоскопа на сетчатке глаза. Это пятно является участком сетчатки, увеличивающейся из-за накопления ганглиозидов в окружающих ганглиозных клетках сетчатки.

Микроскопический анализ нейронов указывает, что эти клеточки растянуты (нагружены ганглиозидом) в связи с лишним скоплением ганглиозидов. Без использования молекулярных методов диагностики, только вишневое пятно макулы является характерной чертой и признаком при диагностировании всех ганглиозидозов.

В отличие от других лизосомальных болезней накопления (например, болезни Гоше, Нимана-Пика, Сандхоффа), гепатоспленомегалия не является характерным признаком болезни Тея-Сакса.

Профилактика

Скрининг

Скрининг БТС осуществляется двумя возможными путями:

1. Тест на определение носителя. При его проведении выявляют, является ли здоровый человек носителем одной копии мутации. Многие желающие пройти тест на определение носителя являются парами из групп риска, которые планируют создать семью. Некоторые люди и супружеские пары хотят пройти скрининг, поскольку знают о наличии генетического заболевания у предков или членов их семьи.
2. Пренатальное тестирование помогает определить, унаследовал ли плод две дефектные копии гена, по одной от каждого родителя. При использовании данной диагностики, как правило, требуется большое количество информации, о семейной истории и мутациях (которые известны точно). Пренатальное тестирование для БТС обычно выполняют, если оба родителя не могут быть исключены как возможные носители. В некоторых случаях статус матери может быть известен, а родитель или неизвестный или недоступен для тестирования. Данный тест может быть выполнен через анализ активности фермента HEXА в эмбриональных клетках, полученных путем биопсии хориона или амниоцентеза. Если конкретная мутация была обнаружена у обоих родителей, можно сделать более точное исследование с помощью технологий для анализа мутаций, а именно ПЦР (полимеразная цепная реакция, PCR).

Доступны два технических подхода к тестированию мутаций Тея-Сакса.

Первым подходом является испытание ферментативной активности и тестируется на молекулярном уровне путем измерения уровня активности ферментов.

Второй подход тестирует непосредственно на наличие известных мутаций.

Как и во всех медико-биологических исследованиях, для обоих подходов характерны ложноположительные и ошибочно отрицательные результаты.

Два метода используются параллельно, поскольку испытание ферментативной активности может оказаться измененным в случае всех мутаций, однако с некоторыми неубедительными результатами, в то время как анализ мутаций дает достоверные результаты, но только для известных мутаций.

Семейная история может использоваться для выбора более эффективного использования тестирования.

Обе пренатальные диагностики и диагностики определения носителя путем определения ферментативной активности стали доступны в 1970-х годах. Анализ мутаций был постепенно добавлен в список исследований после 1990 года, поскольку только тогда уменьшилась стоимость ПЦР. Впоследствии, после того, как известная база мутаций увеличилась, анализ мутаций стал играть более значительную роль.

Исследование ферментативной активности

Исследование ферментативной активности позволяет выявить тех людей, у которых снижен уровень гексозаминидазы А. Появление тестов, помогающих определить уровень фермента в сыворотке крови, позволило проведение широкомасштабного скрининга болезни Тея-Сакса для тех групп населения, у которых повышен риск возникновения заболевания, в частности у евреев ашкенази. Разработан в конце 1960-х, затем автоматизированный в 1970-х годах тест стал первым медицинским генетическим тестом.

Удачное исследование ферментативной активности посреди обитателей одной популяции не постоянно 100% верно для остальных этнических групп, в силу различия мутационной базы. При разных мутациях уровень фермента – разный, а соответственно поэтому, отличаются и результаты анализов. Многие полиморфизмы являются нейтральными, а другие влияют на фенотип, не вызывая заболевания. Наиболее эффективным было исследование, проводившееся среди евреев ашкенази, ведь среди населения этой группы количество аллелей псевдо дефицита значительно меньше, чем среди населения в общей популяции.

Лучшим материалом для определения уровня фермента в организме до сих пор остается сыворотка крови, ведь ее исследование – недорогое и проводится без специальных инвазивных процедур.

Анализ сыворотки крови, как правило, не применяется при проверке уровня активности фермента у беременных женщин или у женщин, принимающих гормональные противозачаточные таблетки. Чтобы устранить эти пробелы, были разработаны другие методы, позволяющие определить необходимый уровень активности этого конкретного фермента.

Анализ мутаций

Хотя первоначально тестирование человеческих мутаций проводилось путем извлечения ДНК из крупных образцов тканей по современными технологиями. Имеющийся метод ПЦР тестирует панель из наиболее распространенных мутаций и это оставляет малую вероятность возникновения как ложных, так и ошибочно отрицательных результатов.

Этот метод более эффективен, когда известно происхождение (родословная) обоих родителей, что позволяет правильно выбрать генетические маркеры. Генетические консультанты, работающие с парами, которые планируют зачать ребенка, оценивают факторы риска на основе происхождения (родословной) будущих родителей для того, чтобы определить, какой метод тестирования более уместен. Технология анализа мутаций значительно подешевела с 1980 г., в связи с техническим развитием, которое происходило параллельно с прогрессом в области вычислений и технологии обработки информации. В то же время, возросло количество известных мутаций, что позволило исследователям и практикам правильно интерпретировать полученные данные о мутациях.

В скором времени, определение последовательности и анализ всего гена HEXA для тех людей, которые находятся в зоне риска, будет доступным по стоимости.

Возможна даже такая перспектива, что в будущем все люди, даже те, у которых нет никаких известных факторов риска, могут позволить себе сделать полное исследование нуклеотидной последовательности своего генома (секвенирования). Это станет реальностью посредством использования современных биотехнологий (персонализированная геномика как часть более общей персонализированной медицины).

Такая проверка будет идентифицировать новые, а также известные мутации. Поскольку стоимость анализа мутаций постоянно снижается, генетики должны учитывать факт того, что полное секвенирование генома определяет многие полиморфизмы, многие из которых являются нейтральными или безвредными.

Успешный опыт скрининга евреев Ашкенази

Скрининг носителей болезни Тея-Сакса был одним из первых больших успехов в области генетического консультирования и диагностики. Проактивное тестирование было достаточно эффективно при уменьшении частоты появления БТС среди евреев Ашкенази, как в Израиле, так и среди жителей диаспоры. В 2000 году Майкл Кабак (Michael Kaback) сообщил, что в Соединенных Штатах и ​​Канаде, случаи заболеваемости БТС среди еврейского населения снизились более чем на 90% с появлением генетического скрининга.

Из 10 младенцев, рожденных с болезнью в Северной Америке в 2003 году, ни один из них не был из еврейской семьи. В Израиле только один ребенок родился с болезнью Тея-Сакса в 2003 году. И было отмечено, что в 2004 году ни один младенец, появившийся на свет, не был болен болезнью Тея-Сакса.

Стратегии профилактики (предупреждения) болезни

Для предотвращения или уменьшения случаев заболеваемости болезнью Тея-Сакса среди населения евреев

Ашкенази были использованы три подхода:

• Пренатальная диагностика. Если оба родителя определены как носители, пренатальный генетический тест может определить, унаследовал ли плод по одной дефектной копии гена от обоих родителей. Для пар предлагают амниоцентез.
• Выбор партнера. Комитет предупреждения генетических заболеваний (Dor Yeshorim) проводит анонимную программу скрининга. Которая может помочь избежать бракосочетания пар, чтобы исключить зачатие ребенка с болезнью Тея-Сакса или другим генетическим заболеванием.
• Еврейские школьники сдают анализ крови для определения того, есть ли у них ген, вызывающий БТС и получают результаты конфиденциально.
• Предимплантанционная генетическая диагностика. После получения яйцеклеток матери для искусственного оплодотворения и зачатия ребенка вне матки, возможна проверка эмбриона до имплантации. Для переноски в матку матери избираются только здоровые эмбрионы. В дополнение к болезни Тея-Сакса ПГД используется для предотвращения муковисцидоза, серповидноклеточной анемии, болезни Гентингтона и других генетических нарушений. Однако этот метод требует больших затрат, поскольку при нем задействованы дорогостоящие инвазивные медицинские технологии.

Лечение

На сегодняшний день нет эффективного лечения или препаратов от этой болезни. Даже при наилучшем уходе, дети с детской формой заболевания умирают в возрасте до 5 лет, а в течение взрослой формы может быть только заторможено.

Хотя экспериментальная работа ведется и пока нет медицинского лечения для инфантильной формы болезни. Пациенты получают паллиативную помощь для облегчения симптомов. Младенцам вводятся питательные трубки, когда они больше не могут глотать пищу. Улучшение в области паллиативного ухода (смягчение проявлений болезни) позволяет несколько продолжить выживаемость детей с данным заболеванием. Однако, пока нет терапии, которая могла бы остановить или существенно задержать развитие болезни.

Эпидемиология

Исторически сложилось, что еврейское население восточноевропейского происхождения (евреи Ашкенази) имеют более высокую частоту заболеваемости болезнью Тея-Сакса и другими болезнями накопления липидов. Посреди населения в целом, носителями (гетерозиготами) является приблизительно 1 случай на 300 человек.

Было предложено три общих класса теорий для того, чтобы объяснить высокую частоту распространенности носителей болезни Тея-Сакса среди евреев Ашкенази:

1. Достоинства гетерозигот над гомозиготами. При применении к конкретной аллеле, эта теория утверждает, что носители мутации имеют избирательное право в определенной среде.
2. Репродуктивная компенсация. Родители, которые теряют ребенка из-за болезни, как правило, стремятся “компенсировать” это – рождением других детей, чтобы заменить умершего ребенка. Это может сохранить количество и, возможно, даже увеличить частоту аутосомно-рецессивных заболеваний.
3. Эффект учредителя. Эта гипотеза утверждает, что высокая частота мутаций 1278insTATC является результатом случайного генетического дрейфа (изменение частоты рождения определенного гена в популяции), усиливающего высокую частоту, случайно возникшую у населения.

Исследование мутаций БТС с использованием новых молекулярных методов, таких как неравновесное сцепление генов и анализ слияний привело к консенсусу среди исследователей о поддержке теории эффекта основателя.

Благодаря генетической диагностике эмбрионов, на сегодняшний день в семьях из группы риска, родились здоровые дети.