Митохондриальные болезни

Где расположены митохондрии?

Митохондрии распределены по всему телу. Каждая ткань и орган в организме состоят из клеток, и большинство клеток содержат множество митохондрий. Некоторые типы клеток имеют больше митохондрий, чем другие, из-за их энергетических потребностей.

Клетки организма окружены клеточной мембраной. У них есть ядро, в котором хранится генетический материал, и цитоплазма с органеллами. Митохондрии, как и другие органеллы, расположены в цитоплазме.

Какая структура митохондрий?

Митохондрии это крошечные структурные образования, расположенные внутри клеток и поставляющие клеткам энергию. Митохондрии есть во всех клетках, кроме эритроцитов. В отличие от других структур внутри клеток, митохондрии имеют некоторое количество собственного генетического материала, который наследуется только от матери. Остальной генетический материал митохондрий находится в ядре клеток вместе с остальным генетическим материалом клетки, и дети с нарушением должны унаследовать аномалию от каждого родителя.

Внутри клетки каждая митохондрия окружена внешней мембраной, а также имеет внутреннюю мембрану и ДНК. Мембраны состоят из комбинации жира и белка. Их структура контролирует движение митохондриальных белков и молекул.

Некоторые из этих материалов хранятся между двумя мембранами, а некоторые — внутри области, окруженной внутренней мембраной. Внутренняя мембрана имеет несколько складок, называемых кристами.

Что делают митохондрии?

Основная функция, происходящая внутри митохондрий это химическая реакция создания АТФ (молекула, которую организм использует для получения энергии). У митохондрий есть и другие функции, которые не так хорошо изучены, как производство АТФ. Функция митохондрий это регенерация клеток, которая включает в себя гибель и обновление клеток.

Производство энергии

Производство энергии является наиболее изученным аспектом функции митохондрий. Структуры внутри этой органеллы способны генерировать АТФ посредством многоэтапного химического процесса.

В ходе этой химической реакции из глюкозы (сахара) и кислорода образуется АТФ, а также образуются отходы углекислого газа. Два основных процесса этого производства (цикл Кребса и окислительное фосфорилирование) происходят в митохондриях. Произведенный АТФ может храниться в клетке. Здоровая клетка требует эффективного производства АТФ для удовлетворения своих энергетических потребностей.

Смерть клетки

Апоптоз это контролируемая дегенерация клеток и может происходить как часть роста, развития или как естественная часть старения. Еще дегенерация клеток может произойти в результате повреждения или заболевания.

Митохондрии играют роль в запрограммированной клеточной дегенерации и дегенерации, вызванной повреждением. Митохондрии выделяют ферменты (вещества для химических реакций), которые приводят к гибели клетки.

Другие функции митохондрий

Митохондрии участвуют в ряде других функций и метаболизма:

• синтез гема (белка, переносящего железо);
• движение кальция в клетке (генетика метаболизма кальция);
• формирование кластеров железа и серы, которые участвуют в различных биологических функциях;

Что происходит при нарушении функции митохондрий?

Митохондриальная дисфункция может иметь множество последствий, включая низкую энергию и нарушение регенерации клеток.

Наследственные митохондриальные заболевания могут передаваться из-за дефектов ядерной ДНК, а некоторые передаются через митохондриальную ДНК.

Митохондриальные заболевания приводят к тому, что митохондрии прекращают должным образом работать, поэтому энергии в клетках становится все меньше и меньше. Следствием этого может быть повреждение клеток или даже их гибель, а системы организма не функционируют надлежащим образом.

Одной из особенностей митохондриальной ДНК является то, что она наследуется по материнской линии, то есть наследуется именно от генетического родителя женского пола.

Митохондриальные заболевания разнообразны и, по оценкам, поражают 1 из 5000 новорожденных.

Какие причины митохондриальных заболеваний?

Особенностью митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, является материнский тип наследования (в норме митохондрии передаются только через яйцеклетку).

Развитие митохондриальных заболеваний связано с точечными генетическими мутациями, которые передаются по наследству. Поскольку работа митохондрий проходит под двойным контролем: часть белков кодируется собственной ДНК (мтДНК), часть – ядерными генами (яДНК), заболевания имеют различные типы наследования.

В настоящее время выявлено более 250 точковых мутаций мтДНК, а также множество различных делеций и перестроек мтДНК. Известно более 200 заболеваний, вызванных этими мутациями.

Выделяют четыре варианта передачи митохондриальных аномалий от родителей к детям:

• Материнский – это классический тип наследования, когда ребенок получает дефектные митохондрии из яйцеклетки матери, связаны с мутациями мтДНК (возникают у обоего пола).
• Аутосомно-доминантный – это редкий вариант наследования митохондриальных болезней, при котором для развития патологии достаточно всего одной копии аномального гена яДНК (проявляются в каждом поколении и не связаны с полом). В редких случаях мутации возникают спорадически без отягощенной наследственности и передается следующим поколениям по аутосомно-доминантному типу.
• Аутосомно-рецессивный – вызваны поражением яДНК, передача мутации происходит и от матери, и от отца с одинаковой вероятностью. Когда болен один из родителей, ребенок с 25% вероятностью получит дефектную копию гена и станет здоровым носителем. Клинически значимые болезни возникают только, если оба родителя передают аномальный ген одновременно.
• Х-сцепленный вариант возникает при мутации яДНК, которые располагаются на Х-хромосоме и патология передается от матери, заболевают только мальчики. Женщины выступают бессимптомными носителями аномалии, так как имеют вторую Х-хромосому с нормальной генетической последовательностью.

Важно учитывать, что митохондриальное наследование на первый взгляд можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины.

Разница же заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, а при X-сцепленном рецессивном наследовании мутации клинически проявляется лишь у потомков мужского пола. Отдельно выделяют случаи мутаций de novo, что может спутать понимание характера наследования.

Какие симптомы при митохондриальных заболеваниях?

Митохондрии снабжают энергией много органов в организме. Некоторым из этих органов, таким, как головной мозг, нервы, мышцы и сетчатка, требуется больше энергии, чем другим.

Эти органы с высокими энергетическими потребностями особенно чувствительны к проблемам, вызываемым митохондриальными заболеваниями.

В клинической генетике выделяют более 150 вариантов таких заболеваний, но по мере усовершенствования методов диагностики их число продолжает увеличиваться. Частота встречаемости составляет 1 случай на 5-10 тыс. живорожденных детей. Люди мужского и женского пола болеют одинаково часто М1 : Ж1.

Частота встречаемости митохондриальных заболеваний составляет 1‒2:10 000 человек, хотя мутации мтДНК можно обнаружить примерно в 1:200 случаев.

Синдромы насчитывается более 150 видов и имеет нюансы развития симптоматики. Начальные признаки патологии могут возникать в любом возрасте, но чаще они появляются в раннем детстве. Одними из первых страдают мышцы, из-за чего возникает непереносимость физических нагрузок, гипотония, миопатия. В зависимости от того, какие клетки поражены, к числу проблем относятся следующие:

• сильно сниженный мышечный тонус (гипотония или “вялость мышц”);
• слабость глазных мышц (офтальмоплегия), птоз век, ухудшение слуха и зрения;
• судорожные пароксизмы, полинейропатия, парезы и параличи;
• поражение сердечной мышцы(кардиомиопатия);
• склонность к запорам;
• инсулиноподобные эпизоды;
• почечная недостаточность;

Осложнения митохондриальных болезней

Наиболее опасным последствием митохондриальных болезней отмечают поражение ЦНС: инсульт, отек головного мозга, эпилепсия (эпилепсия и генетика).

Еще осложнением бывают миопатии: прогрессирующая патология распространяется со скелетных мышц на гладкую мускулатуру дыхательной и пищеварительной системы, нарушая их моторику и функции.

Какие бывают митохондриальные заболевания?

Систематизация митохондриальных заболеваний представляет сложности, что связано с большим клиническим разнообразием этих патологий и трудностями их диагностики.

В современной генетике чаще всего используется этиопатогенетическая классификация МБ, согласно которой они подразделяются на 2 большие группы:

Первичные митохондриальные болезни, патология обусловлена непосредственным повреждением мтДНК и нарушением одного из этапов окислительного фосфорилирования – это известные и распространенные:

• синдром Кернса-Сейра это двухсторонний птоз, двусторонняя пигментная ретинопатия и блокада сердца ( Кернса-Сейра у детей, диагностика);
• синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия, митохондриальная миопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды);
• нейропатия Лебера(проявляется прогрессирующей атрофией зрительного нерва и потерей зрения);
• синдром Пирсона (связан с врожденным нефротическим синдромом, вызванным диффузным мезангиальным склерозом и специфическими аномалиями глаза и дополнительными аномалиями хрусталика и роговицы);
• синдром Ли (детское нейродегенеративное заболевание);
• синдром Барта, симптомы (Х-сцепленное рецессивное заболевание, которое характеризуется кардиомиопатией, скелетной миопатией, задержкой роста, нейтропенией и увеличенным содержанием в моче 3-метилглутаконовой кислоты);
• синдром MERRF (миоклонусная эпилепсия с “рваными” красными волокнами), это состояние вызывает судороги, мышечные подергивания, мышечную слабость и нарушение координации;

Вторичные митохондриальные болезни, которые вызваны мутациями яДНК и нарушением структуры белков, которые опосредованно влияют на процессы ОФ (окислительное фосфорилирование), к ним относят:

• спастическую параплегию Штрюмпеля;
• болезнь Вильсона;
• атаксия Фридрейха;
• спиноцеребральные атаксии;
• болезнь Паркинсона:генетик,невролог;
• хорея Гентингтона, причины;
• митохондриальная энцефалопатия;
• митохондриальная миопатия, когда симптомы включают слабость, мышечные судороги и мышечную атрофию (истончение мышц);

Митохондрии выполняют множество функций, но наиболее хорошо изучена роль производства энергии в форме АТФ. Митохондриальная дисфункция может привести к заболеванию, а также может быть вызвана заболеванием.

Какая диагностика митохондриальных болезней?

С учетом ведущей симптоматики к диагностике привлекают офтальмолога, кардиолога, гепатолога и других профильных специалистов. Важную информацию получают при сборе семейного анамнеза, оценке неврологического статуса и когнитивных функций.

Постановка диагноза митохондриальных болезней сложна и требует проведения следующих исследований:

• синдромологический анализ;
• клинико-генеалогический анализ;
• анамнез жизни и заболевания;
• осмотр глазного дна;
• биохимическая диагностика при подозрении на митохондриальные заболевания определяют соотношение лактата и пирувата крови, КФК, ЛФ, аланин, АЛТ, также проводится анализ крови на аминокислоты (анализ на аминокислоты) и ацилкарнитины, исследование мочи на органические кислоты;
• генетическая диагностика – обнаружение мутации в митохондриальной или ядерной ДНК – самый точный метод постановки диагноза, метод секвенирования (экзом или геном: какой выбрать тест);
• ЭНМГ (электронейромиография) – функциональная диагностика нервно-мышечных синапсов проводится во всех случаях жалоб на мышечную слабость, парезы, парестезии и по результатам ЭНМГ определяют мозаичную мышечную атрофию, снижение амплитуды потенциалов двигательных единиц, нарушения передачи импульсов;
• МРТ и КТ-головного мозга, ЭЭГ, РЭГ для определения нейродегенеративных процессов, исключить другую органическую патологию со сходными проявлениями (опухоли, сосудистая мальформация, врожденные пороки), а маленьким детям вместо томографии нередко назначают нейросонографию;
• УЗИ-сердца и ЭКГ– проводят эхокардиографию, чтобы оценить структуры и размеры сердечных полостей, подтвердить или исключить признаки кардиомиопатии и аритмии;
• RRF-симптом при биопсии;

Ааутизм и митохондриальная дисфункция

У детей с РАС отмечены высокие показатели распространенности и выраженности митохондриальной дисфункции, которую можно считать важным патогенетическим фактором регрессивных форм РАC (7 причин проверить на аутизм 2022).

Раннее выявление митохондриальной дисфункции является важным и требует немедленного лечения. Важно при подозрении на РАС провести скрининговое определение уровня лактата, пирувата и их соотношения натощак у всех детей с аутизмом (генетический тест на аутизм).

Митохондриальные заболевания имеют сходное течение с дефектами цикла мочевины, лизосомными болезнями накопления.

Дифференциальную диагностику проводят с такими состояниями: синдром Ангельмана,особенности; синдром Прадера-Вилли; органические ацидурии – гомоцистинурия и генетика, метилмалоновая ацидурия, лейциноз (ацидурия, виды и симптомы), нарушен углеводный обмен (фруктоземия, галактоземия,причины и лечение; гликогенозы).

Секвенирование митохондриального генома

На сегодняшний день зарегистрировано около 400 мутации, которые вызывают спектр митохондриальных заболеваний. Большинство изменений мтДНК представляют собой нейтральные полиморфизмы, которые определяют гаплогруппы населения и использовались, например, для отслеживания миграции людей.

Панель из 37 генов мтДНК с чрезвычайно высоким охватом секвенирования и подходит для людей с подозрением на митохондриальное заболевание.

Также для тех, у которых был получен отрицательный результат с использованием целевой панели ядерных генов или тестирования всего экзома, который не включал митохондриальную ДНК (экзом или геном: какой выбрать тест).

Такая панель включает митохондриальный геном (мтДНК) размером 16,5 т.п.н., содержащий 37 генов, которые необходимы для нормальной функции митохондрий.

13 из этих генов кодируют полипептиды, образующие структурные субъединицы дыхательной цепи – это комплексы RC I, III, IV и V, что является функционально важным и эволюционно ограниченным.

Также РНК, необходимую для трансляции мтДНК, а именно 2 рРНК (MT- RNR1 и MT-RNR2, кодирующие 12S и 16S рРНК) и 22 транспортные РНК (тРНК, например, tRNALys), расположенных между генами, кодирующими белок. Большинство из более чем 1000 митохондриальных белков кодируются ядерными генами.

Важно знать об уникальных свойствах, связанных с митохондриальным геномом, которые помогают понять причины первичного заболевания митохондриальной ДНК:

• мтДНК наследуется по материнской линии;
• в каждой клетке имеется несколько копий мтДНК;
• мутантная мтДНК сосуществует с мтДНК в одной и той же клетке (гетероплазмия);
• мутационная нагрузка (уровень гетероплазмии) может варьировать среди различных тканей;
• необходима минимальная критическая доля мутантных мтДНК, прежде чем станет явная тканевая дисфункция (пороговый эффект);

Какое лечение митохондриальных болезней?

Терапия осуществляется энерготропными препаратами и к ним относят: антиоксиданты (витамины С, Е), кофакторы энергообмена (витамины группы В, РР, L-карнитин), вещества, переносящие электроны (коэнзим Q, цитохром С, янтарная кислота). В лечении очень важно соблюдение диеты, режима дозированных нагрузок, и медикаментозная коррекция неотложных состояний.

При митохондриальных болезнях используются следующие группы препаратов:

• метаболические препараты – это энергетические субстраты повышают продукцию АТФ в клетках и уменьшают явления лактат-ацидоза (дозы и схемы приема препаратов подбираются индивидуально, так как терапия может отличаться даже в группе с одинаковым генетическим дефектом);
• инфузионные растворы – это препараты для в/в вливаний показаны для коррекции кислотно-основного показателя и биохимического состава крови (используют для снижения уровня лактата и повышения концентрации глюкозы);
• антиконвульсанты – это лекарства назначаются для коррекции эпилептических приступов, применяются разные группы противосудорожных средств (за исключением вальпроатов);

🧬 Помощь генетика онлайн при подозрении на митохондриальную болезнь

Если вы решили и готовы пройти ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ или обследования “Секвенирование генома”, обращайтесь к нам:

• отправьте РЕЗУЛЬТАТЫ ваших анализов здесь;
• получите РАСШИФРОВКУ анализов и генетических тестов;

Если не исключить генные синдромы, хромосомную патологию или проблемы с нарушением обмена, семья пропустит время и у ребенка (взрослого) будет много осложнений, прогрессирование симптомов, а это серьезная проблема для каждой семьи.

🤷‍♂️ Если остались вопросы о тесте “Цитогенетические исследования” или “Кариотип” подписывайтесь на нашу 📩 рассылку и задавайте вопросы, ВМЕСТЕ РАЗБЕРЕМ СИТУАЦИЮ.